自组装多肽是纳米技术和生物材料学科交叉融合的研究方向。多肽不仅因其出色的生物相容性和可降解性而受到关注，更因其在纳米尺度上展现出的结构多样性和功能可调性，显示出巨大的科学意义和实际应用潜力。通过精准的分子设计，特定序列的多肽能够自发地组装成具有特定功能的纳米结构，在药物递送、生物成像、组织工程和生物传感等领域展示了广泛的应用前景。特别是在催化领域，自组装多肽通过模拟天然酶的活性中心，能够有效地催化多种化学反应，还体现出了对pH、温度、金属离子等因素的响应性。这些特性使得自组装多肽在催化领域具有广泛应用潜力。相关研究不仅推动了更高效、更环保催化剂的开发，也为理解生物催化机制和分子自组装机制提供了全新视角。
然而，由于缺乏对自组装机制的深入理解，设计由自组装多肽体系以及由自组装多肽催化的反应颇具挑战性。此外，自组装多肽在设计和优化过程中面临着序列多样性高和结构复杂性的严峻挑战。针对上述科学问题，董昊教授课题组开展了系统研究。在前期工作中，董昊教授课题组采用计算模拟方法初步揭示了氨基酸序列对自组装结构宏观形貌的影响，对七肽（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 223.）和环二肽（Angew. Chem. 2021, 133, 17301.）等代表性自组装体系的催化机制和层级组装机制进行了探索，并系统总结了采用理论计算研究自组装多肽催化反应分子机制的工作进展（https://doi.org/10.1016/bs.mie.2024.03.001）。
近日，该课题组发表论文，首次报道了基于理性设计的功能性多肽自组装体在室温条件下催化硅烷水解产生氢气的研究工作。借助多尺度理论计算，研究团队预测了一类具有两亲性的七肽能自组装形成纤维结构，并有效催化二甲基苯基硅烷等一系列硅烷的水解反应。后续的湿实验中，通过气相色谱法定量检测氢气生成，实验证实了理论预测的准确性，从而显著扩展了功能性自组装多肽在催化反应中的应用。此外，结合分子动力学模拟与多种实验表征手段，如原子力显微镜、圆二色谱和固态核磁共振，研究人员揭示了多肽序列调控自组装结构和催化功能的能力，以及催化中心的双重模式，进一步建立了功能性多肽自组装体系的构效关系。
图1：多肽序列、自组装结构及催化反应中心
基于对催化中心的深入理解，研究人员构建了多种可能的催化反应中心结构（图1）。随后基于密度泛函方法，计算得到了自组装多肽侧链构成的反应中心催化硅烷水解产氢的完整反应路径。结果表明，多肽序列的差异会导致催化反应中心金属离子配位微环境存在差异，但不同自组装体发生催化反应的决速步均为金属中心活化的羟基对底物硅烷上硅中心的亲核进攻，且计算得到的自由能垒表明这些反应在室温下自发进行是可行的（图2）。
图2：催化反应的分子机制
随后，研究者进行了一系列实验以验证在金属离子存在的条件下，自组装多肽在室温下是否确实具备催化硅烷产氢的能力。结果显示，与单独的多肽、组氨酸或金属离子相比，自组装多肽在存在金属离子的情况下显著展现出催化活性（图3A）。这表明多肽自组体与金属离子形成了特定的催化活性中心，验证了理论预测的结果。此外，实验结果还表明，催化性能受多肽序列和金属离子类型的影响（图3B）。另外，研究者还观察到多肽分子自组装的孵化时间对催化性能有显著影响（图3C），这进一步强调了组装结构与催化活性之间的直接关联。
图3：不同因素对于催化硅氢烷产氢速率的影响
后续的分子动力学模拟在微观层面深入探讨了不同序列多肽展现的自组装形态差异（图4），详细阐述了锌离子的结合与配位模式如何调控自组装形貌的分子机制，从而精确地在序列、结构与功能活性之间建立了联系。此外，研究人员利用固态核磁共振技术对自组装纤维结构中组氨酸的取向进行了详细表征，发现不同序列的配位模式及其比例存在显著差异。特别是在本工作中表现出最高催化活性的IIQ序列，采用两种不同的催化活性中心，显示了该体系的结构多样性和机制复杂性。
图4：分子模拟揭示不同序列的多肽自组装体具有结构差异
本研究成功地证明了计算驱动的理性设计结合实验验证的研究范式在功能性自组装多肽领域的高效性，为相关研究领域提供了可行的新路径。研究开发的自组装多肽催化剂在室温条件下展现出了催化制氢的潜力，其环保和可持续的特点预示着它有可能在推动氢能源发展及实现低碳经济中扮演重要角色，同时为未来绿色化学的应用开辟了新的可能性。
相关工作以“Computation-driven rational design of self-assembled short peptides for catalytic hydrogen production”为题，于 2024 年 5 月6 日发表在《Journal of the American Chemical Society》（文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02942）。bat365官网登录入口为该工作第一完成单位，bat365官网登录入口2019级博士生杨玉钦为论文的第一作者，bat365官网登录入口2023级博士生王晓雨以及武汉科技大学吴夏莲博士为该论文的共同第一作者，bat365官网登录入口匡亚明学院董昊教授和武汉科技大学陆珺霞教授为论文的通讯作者。相关研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的资助，以及生命分析化学国家重点实验室、关键地球物质循环前沿科学中心、bat365官网登录入口化学和生物医药创新研究院（ChemBIC）、bat365官网登录入口脑科学研究院等的支持。
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